哲学园 

以下文章来源于信睿周报 ，作者神经现实

过去几十年，神经科学在生理、认知和疾病研究领域取得了很多激动人心的进展，但其在理论、技术和方法论方面也一直面临着巨大挑战。本期我们专访了7位来自不同领域的神经科学家，从神经退行性疾病、语言、注意、大脑网络、睡眠和成像技术等话题出发，探讨他们对神经科学的担忧，以及为什么我们应该始终对神经科学的前景保持乐观和期待。

请介绍一下您的研究方向。

李沉简：我们实验室主要运用分子生物学、遗传学和行为科学的方法，通过建立转基因小鼠和大鼠模型，研究神经系统退行性疾病（如帕金森症、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默病等）的机理。并在此基础上，研究治疗方法和药物。

把动物模型应用到人身上是否有效呢？

李沉简：用动物模型研究疾病肯定是必须的，但是也有很多不足。医学界有个笑话：我们在小鼠身上已经把肿瘤治愈1000遍了。判断一个动物模型是否有效，我会有几条标准：在DNA、激素、蛋白、细胞/亚细胞、环路、行为学和病理等水平上，是否都能够复制人的病症和病理；同时，动物模型不应该有错误的或者和疾病不相干的形状表型。如果能做到这些，动物模型就比较有参考意义，研究它的病理过程也就比较贴近现实。可惜的是，很多疾病模型只是在一个或数个水平上复制了一点性状，达不到我前面提到的高标准。我们做的动物模型中相当一部分很不错，所以被世界上很多实验室和制药公司接受了。

深度脑刺激（DBS）已经被用来治疗帕金森症和癫痫等，它是否可以用在更多脑疾病上？

李沉简：深度脑刺激的原理是，把一个电极埋到大脑某一区域，用电的方式去刺激。它最初被应用于帕金森症的治疗，现在很多医生和科学家都在研究用其治疗心理疾病。深度脑刺激能比较快地应用于病灶相对比较集中的疾病，比如帕金森症。但如果病灶很离散，就麻烦了—电极要埋多少呢？

我们需要哪些技术突破，才能战胜神经退行性疾病？

李沉简：我们能够治愈的疾病非常少，现在还没有可以根除神经退行性疾病的治疗方法。要实现这一点，我觉得有两条是必须的：第一，对基础科学的理解，即对神经生物学的理解；第二，造成疾病的因素纷繁复杂，而对于遗传性疾病，CRISPR-Cas9这类基因编辑技术很重要，这一技术获得了2020年诺贝尔化学奖。我的实验室是中国最先采用CRISPR-Cas9方法的实验室之一，我们目前研究根治亨廷顿舞蹈症用的就是基因编辑。我们现在能做到一次注射把90%的坏基因敲掉，并在小鼠实验中取得了不错的效果，但是要应用到人，还有很长的路要走。

当下，我国面临着非常严峻的老龄化趋势，阿尔茨海默病和帕金森症的患者人数也在增长。您认为政府和社会应采取哪些措施去应对这些疾病呢？

李沉简：第一，各国都在鼓励科学家进行基础科学研究和医学研究，我认为中国也要持续地予以支持，不能急功近利—美国各大药厂已经花费2000亿美元，美国国立卫生研究院（简称NIH）花费了几百亿美元用以研发治疗阿尔茨海默病的药物，但尚未成功一例。原创的东西的确是非常难的，但是它值得我们花力气“死磕”。第二，在研究治疗方法的同时，还要做社会经济医疗。比如，现在还有很多大楼没有残疾人缓坡，对于一个帕金森症病人来说，残疾人缓坡是能救命的设施。这是由社会的良知决定的，而不是科研和经济。另外，在照顾患者方面，我认为社会也可以做很多事，比如近年来老年公寓、疗养院等就发展得相当不错。从医疗的角度来说，即使治不好病，也可以减缓症状，施加关怀。医学界有一句话：偶尔治愈，常常帮助，总是安慰（Cure sometimes, relief often, comfort always）。我觉得面对老龄化趋势，一个正常社会中，除了政府，其实有些事是单位甚至个人就可以做起来的。我们应该担负起各自的责任。

（采访 _ 叶剑锋 李逸云 撰稿 _ 渔猫）

请介绍一下您的研究方向。

波佩尔：我对认知的不同方面都感兴趣，主要研究语言和言语、音乐和听觉。我们实验室的工作重点是心理、行为或心理物理学实验，会用到各种工具，但更多采用电生理方法，如脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）。

您认为自己过去解决的最重要的问题是什么？

波佩尔：不可否认，我们的很多想法、理论和模型几乎都是错的，大脑远比我们的粗略估计复杂。认为自己是对的，是一种很天真的想法。我们最多只能希望，我们的模型和想法错得很有意思，这个想法是值得思考的。我多年来一直在研究语言和言语处理过程，以及大脑是如何组构的。20年前，我和同事格雷戈里·希科克（Gregory Hickok）开始认真研究语言功能方面的概念。我们发表了一系列有关“言语处理双流模型”（the dual stream model of speech processing）的论文，获得了很多关注，教科书上基本都会提到它。

可以解释一下双流模型吗？

波佩尔：“双流”的概念借鉴自视觉研究。简单来说，当大脑识别言语时需要两条通路—首先是“腹流”：这条通路从上颞叶出发，延伸到颞叶的其他区域，它负责将声音信号处理为词语的基本表征，并建构言语的含义。然后是“背流”，它一直延伸到顶叶和额叶的位置，负责处理言语的发音。“背流”还包含部分运动系统，以便你能将话说出口。

您认为自己的工作会如何应用到社会和产业界？

波佩尔：首先要强调的是，不需要将应用强加于研究之上。研究最好的一点在于，它本身就是好的，是由好奇心驱动的。我不会为了应用而做研究，我更关心研究的结果。我的工作是由我对生理方面的兴趣推动的，例如我们的模型是否能帮助诊断言语障碍、发育障碍？能否应用于AI和工程系统？其次，我工作的一个重要助益在于训练年轻科学家，让那些更聪明的年轻人贡献出不同想法—对基本问题、工程问题和临床问题的深刻思考。

您对年轻的神经科学家有什么建议吗？

波佩尔：如今你需要拥抱技术并努力积累技术技能，但我的建议是仔细阅读旧文献，阅读这个领域内的奠基性文献。例如，我要求实验室的每个人都要读大卫·马尔（David Marr）的《视觉计算理论》（Vision）的第一部分。再就是阅读哲学文本，比如杰瑞·福多（Jerry Fodor）的The Modularity of Mind（《心灵模块性》）。此外，还需要尝试阅读20世纪50年代的行为学研究—不是行为主义，而是动物行为学的研究，例如诺贝尔生理学奖获得者廷伯根和劳伦兹（Tinbergen & Lorenz）对本能的研究。为什么要读这些？这不仅因为他们对鸭子的分析很酷，更是因为他们思考和尝试建构问题的方式，就像在做原型工程。

（采访 _ 李枝蔚 子铭 撰稿 _ 杞人 陈随）

请介绍一下您的研究方向。

侯赛因：我在健康的人们身上研究神经科学，尝试了解大脑如何把注意力聚焦在信息上并记住它们，人们怎样被激励，做事的动力又源自何处。我也想知道注意力、记忆和动机过程在神经疾病患者身上发生的变化。我很幸运既可以做基本的神经科学研究，又可以让这些成果有临床应用。

我们该如何理解注意力，以及只能短暂存储信息的工作记忆？

侯赛因：我们或许觉得自己很聪明，可以吸收所有知识，但大脑的空间是有限的。感官系统获取的信息，无论是视觉、听觉还是触觉，都在不停地输入大脑，而我们对其中大多数信息都不感兴趣，因为它们和生活没有太大关系。所以，从很多信息里选择重要的信息很重要，但我们也需要储存信息，并决定储存哪些信息以及是否要长期储存它们。例如做算数，我无须一直记住每个步骤，只要把结果放到长期记忆里就好了。简而言之，注意力和工作记忆是大脑信息的把关者，是它们在控制有多少信息被选择，有多少信息需要被长期地记住。

注意力缺陷是特异性疾病，还是在很多疾病中共有的现象？

侯赛因：我认为这里确实涉及一个重要问题，即研究人员观察大脑的方式有时非常狭隘。研究病理的分子生物学家会说有很多种大脑疾病，而临床医生会说在多种疾病中都发现了注意力缺陷的问题。因此，我们有两种关于大脑的思考方式：一种是基于还原论思想的机制研究，另一种是基于病人的临床表型研究。我们需要在这两个层次的解释之间架起一座桥梁，去了解在注意力缺陷患者的大脑中是否有异常的连接通路和病理特征。如果初步猜想这些连接通路和病理特征会影响注意力缺陷，我们就应该接着去观察多动症、阿尔茨海默病和帕金森症是否也会影响这些连接通路，是否也会有这些病理特征。许多不同的疾病都可能导致相同的表型，一种疾病也可以导致许多不同的表型，这取决于哪个脑系统、哪个连接通路受到这些病理的影响。

漠然是怎么产生的？它否与注意力缺陷有关？

侯赛因：当我们提及漠然时，是在谈论那些无法通过问题、注意力或记忆力以及所有其他原因来解释其动力丧失的患者—那些在家里什么也不做的人。我们必须思考能激发正常行为的机制。我们此前怀疑，有些人的漠然是否源于无法产生行为选项，他们甚至想不到该怎么办。结果表明，至少在我们研究的患者中，这不是问题。然后我们开始思考，即使人们能够生成行为选项，也必须能够在这些选项之间选择。在面临不同选择时，一定存在权衡某种行为的潜在回报与行为成本的机制。每个人都愿意为获得高回报而努力，但是我们发现很多患者不愿为低报酬工作，多巴胺调节了低报酬的工作意愿。如果我们给其更多的多巴胺类药物，他们会发现奖励的动机更多，也更愿意为此付出努力。这是一个非常有趣的机制性问题，即是否可以通过对大脑神经化学和动机回路的了解，更改人们的动机。

您认为神经科学界面临的最大问题和挑战是什么？

侯赛因：我认为最紧迫的挑战可能是缺乏好的理论框架来理解认知功能。我们在生成大量实验数据方面没有问题，但缺乏好的理论，这些理论对这个领域的进展可能是很重要的。

（采访 + 撰稿 _ 苏怡汀 杞人）

请介绍一下您的研究方向。

麦金托什：我们利用实验数据（成像数据、生理数据）建立了一个计算机模拟平台。这些数据被用来建立基于连接组的模型，可以帮我们理解正常工作的大脑，也可以用来检视患者群体大脑的动态变化。了解如何调整模型中的参数来改善动态，或许能启发一些治疗干预的手段。

将大脑模拟为神经网络为什么重要？

麦金托什：这是由几件不同的事推动的。首先是脑成像研究的激增，其中最重要的技术突破之一就是我们如今能观察到大脑的连接。大体上，我觉得人们渐渐意识到为了理解大脑的功能，就应该理解这些网络以及它们是如何支持神经功能的。而问题在于，当我们开始研究大脑网络时，并没有已有的语言可以用来表达这种结构。因此我们引入了网络科学的概念，其能将网络描述得更直观，让我们能够用一种全新的语言描述大脑。

您认为网络神经科学中有哪些亟待解决的难题和挑战？

麦金托什：最难的部分是将网络的特性与认知或心理功能联系起来。我之所以这么说，是因为隐含在大脑的神经网络特征中的另一属性，即所谓的复杂系统或复杂适应性系统，并没有得到广泛讨论。它们有十分特别的性质：第一，它们是动态的，随时间变化而改变；第二，它们发生在不同尺度上，这意味着不同尺度的动态行为的整合才是系统正常运行的关键。因而，并没有一个所谓的测量大脑活动的最佳尺度，当我们拘泥于一个单一的尺度时，往往错失了很多其他东西。

您认为虚拟脑项目和网络神经科学，会对我们理解神经退行性疾病有什么帮助？

麦金托什：我们一直认为，可以通过研究疾病分子层面的原因来克服阿尔茨海默病，但现在我们知道，导致该病的原因不是单一的。即使有非常类似的临床表现，导致临床表现的原因也可能会千差万别。所以，在痴呆症尤其是阿尔茨海默病的应用前景上，虚拟脑项目提供了一种衡量手段，以期能跨越不同尺度的研究，以及在疾病的临床表现和对退化的反应等方面多融入一些个体差异。因为所谓的临床表现，很大一部分是退化本身和个体应对这种变化的适应的结合，而这种适应能力可能与疾病的起源同样重要。

您认为脑科学会如何帮助人类社会发展，换句话说，我们为什么需

要脑科学？

麦金托什：最早强调这些的是以色列前总理西蒙·佩雷斯（Shimon Peres）。他在生命的最后阶段奋力宣传脑科学的重要性。脑科学是理解我们都一样的一种方式，如果你理解了这一点，种族或社会经济团体间的紧张对立会随之消失。因为你会意识到这个人与我相同，不平等会是对自我的一种侮辱；你会意识到何以为人的东西就装在我们的脑子里，于我于你都是一样的。

（采访 + 撰稿 _ 卓涵）

请介绍一下您的研究方向。

徐敏：用一句话概括我目前的研究内容，那就是：我们为什么需要睡眠？我们需要弄清楚两个最基本的科学问题：睡眠行为的主要功能是什么？睡眠-觉醒周期是如何被调控的？我们希望通过回答这两个问题能够更深入地理解睡眠，最终为临床上大量的睡眠相关疾病的诊疗，提供一些理论基础和治疗思路。

关于睡眠的生物学基础，到目前为止都有哪些发现？

徐敏：虽然我们对上一问中的基本问题还没有明确答案，但对睡眠行为的很多方面都已经有了比较深入的理解。比如，睡眠-觉醒周期调控的最基本特征是睡眠稳态和生物节律调控。睡眠稳态是睡眠觉醒周期最重要的特征，它描述了睡眠-觉醒之间的动态平衡，通俗地讲，就是随着觉醒时间的延长，睡眠压力或者想睡觉的冲动会越来越高，而睡眠的过程也就是睡眠压力释放的过程。其间，一些代谢分子和细胞内的生化过程介导了觉醒期间睡眠压力的升高。另外，大脑内特定脑区的活动参与了睡眠-觉醒周期的调控—有些脑区对于维持觉醒至关重要，还有些脑区对于睡眠的起始和维持很重要。而在睡眠过程中，大脑还非常活跃地在处理其他事情，比如细胞修复、记忆巩固等。

这些发现能否帮助我们更深入地了解睡眠障碍？

徐敏：失眠等睡眠障碍在现代社会非常普遍。失眠人群中有很大一部分是因为缺乏科学睡眠的基本知识，这也是为什么我作为一名科研工作者，在研究睡眠问题的同时，也会利用各种机会参与睡眠科普活动。我希望通过我们在睡眠基础研究方面的工作，加上睡眠科普方面的努力，能使更多人拥有更加高效、健康的睡眠。

您认为有哪些与大脑相关的比喻是不恰当或让人误解的？

徐敏：一个常见的不当比喻是“睡觉时大脑就关机了”。事实上，在睡眠过程中，大脑更像是“切换了工作模式”：在分子层面，许多与细胞修复相关的基因转录和蛋白合成在睡眠中都相对活跃，很可能是在修复一些觉醒期间积累的损伤；在细胞层面，睡眠中突触结构被重塑，部分突触连接被弱化从而删除无用信息，保证次日的学习能力；在环路层面，睡眠中仍有许多脑区处于兴奋状态，甚至睡眠本身的维持也有赖于相关环路的正常工作。此外，大脑的“夜班工作内容”还包括：脑脊液流动以清除大脑代谢废物，脑垂体前叶分泌生长激素，海马神经元再现觉醒期海马活动以巩固记忆等。

您认为脑科学有哪些亟待解决的难题和挑战？

徐敏：脑科学目前还处于起步阶段，包括在神经系统的发育、各种行为的神经基础、神经系统的疾病等问题上都没有一个明确的答案。其中最根本的原因还是大脑太复杂了，而我们目前的研究手段还相对不足。因此，亟待解决的难题之一就是研究工具的创新。比如，如何在高时空分辨率上大规模记录行为中的神经活动。

您如何看待如今研究中的方法论，尤其是您的研究领域？

徐敏：迄今为止，绝大多数睡眠或其他行为的神经基础研究都基于这样的思路：假定存在某个脑区或某些神经环路对于一个特定的行为是必须的。换句话说，我们似乎总是在下意识地寻找控制特定行为的中心。以睡眠为例，一方面我们发现很多脑区对睡眠都有调控作用，但还未发现抑制哪个脑区后睡眠行为就消失了；另一方面，我们借助大规模神经记录技术发现，即使是很简单的行为也会引起全脑尺度上神经活动的改变。这些都表明，寻找负责特定行为的中心脑区的思路可能存在局限性。同时，单一行为可以引起大范围脑活动改变的现象，也为我们理解神经系统带来了新的挑战：这些神经活动意味着什么？大脑如何对这些行为编码？我觉得这些都值得我们好好思考。

（采访 _ 小节）

请介绍一下您的研究方向。

李楠：我主要做功能磁共振成像中的分子功能成像，专注检测神经递质以及细胞和分子层面的全脑动态信号，来了解大脑的功能机理。我在约翰斯·霍普金斯大学攻读博士期间，跟临床医生研究人员合作很多，比如做中风病人的康复，用小动物实验模型研究神经可塑性等。在麻省理工学院麦戈文脑科学研究所，我们团队将最新的成像方法应用到认知方面的疾病研究中。在神经科学领域，我的背景比较特别—不是神经科学专业科班出身，我的生物医学工程教育背景给了我多学科交叉的思维角度，以及工程类思维方式。

您最希望解决的一个神经科学问题是什么？

李楠：我比较感兴趣的是多巴胺相关的奖赏激励系统，比如其在习惯性学习行为、成瘾、帕金森症中的作用。多巴胺神经元很有趣，单个多巴胺神经元在下游脑区，比如网纹体里，有上千个神经突触，这种信息的传递是广播式的，但下游信号的局部释放却不尽相同，而且有不同的时间和空间的动态。我希望能从神经递质和神经环路的层面，更多地了解基于全脑的激励系统如何运作。此外，多巴胺不仅影响人此刻的行为，也会影响之后的习惯。我对其在药理层面的相关应用也很感兴趣，即在分子层面上如何干预上瘾。

您对未来30年神经科学发展的期待或担心是什么？

李楠：我们很幸运，神经科学在新技术的推动下有了很多革命性的新发现。在这个领域做得久了，就会变成一个杂家，需要知道的东西非常多，也需要对新技术非常敏感，然后才能促进自己的实验设计。我希望有更多年轻人加入对分子层面的功能磁共振成像技术研究中来，希望到二三十年后，它能够成为大家认可的成熟的技术，而不是停留在目前小众前沿的位置。

我担心的是大家对技术的盲从，以及对自己真正要做的科学问题的茫然。我最近在看The Brain from Inside Out（《大脑由内向外》），这本书的作者尤里·布扎基（György Buzsáki）也谈到，现在的计算能力和数据采集能力都有突破，但我们缺少对核心脑科学问题的思考以及成熟的实验假设和方案设计。做实验不能只为了收集数据，用时髦的记录方法或成像方法并不能保证有重大发现。这种“大数据，小见解”之于整个领域都是比较大的挑战。

您认为神经科学在社会中扮演的角色是什么？

李楠：作为一位普通科研工作者和大脑爱好者，我希望自己的工作能够给同行以帮助和启发。希望我们的研究能够对神经性和精神性疾病的诊断和治疗有所贡献，也能让大众更客观地了解大脑功能及相关疾病，减少对精神类疾病患者的误解和歧视。我个人比较不认同将大脑奖赏激励机制的研究应用到商业运作中去。

您会给准备进入神经科学领域的年轻人怎样的建议？

李楠：首先，在本科阶段学好数理化，基础要扎实。其次，在研究兴趣上应尽可能多涉足交叉学科。因为大脑并不只是一堆细胞，它的连接非常复杂，脑的不同层面是有关联影响的，而且大脑和整个身体也并非彼此孤立。如果真的希望进入这个领域，应该去了解神经科学的发展史，或者读一读诺贝尔奖获得者的经历。最后，推荐一本入门书The Idea of the Brain （《大脑的构思》），以及一档播客Brain Science with Ginger Campbell, MD（《脑科学》）。

（采访 _ 曾童心）

请介绍一下您的研究方向。

井淼：攻读博士期间，我主要在开发一种新的分子荧光探针，可以实时检测大脑神经递质变化（由于大脑本身的复杂性，不同细胞之间需要进行精细的信息交流以实现特定功能，而这种交流在大多数情况下依赖于神经递质的释放和接收）。这个探针是通过对神经递质的受体进行改造，将其和一种特殊的荧光蛋白进行分子融合而实现的。当特定神经递质浓度改变时，就可以激活神经递质受体，从而牵扯荧光蛋白产生亮度变化，以便我们通过成像方法来进行实时的观测。目前我们课题组还希望进一步应用这些探针解析生理或病理情况下神经递质的功能，比如，在神经系统和免疫系统相互作用时，有哪些分子发挥了功能。

荧光探针能给脑科学研究带来什么突破？

井淼：探针可以在十分精细的尺度上记录神经递质的变化，在观测到其特定变化后，就能进一步解析其功能和机理。脑科学的魅力就在于，有太多的重要问题还没有得到解析。以神经递质为例，它释放以后能够扩散多远？某个神经递质是否在不同脑区受到特异性的局部调控？在一个神经元中的不同神经递质能否同时释放，是否具有不同的调控？特定脑区或细胞的神经递质释放异常是否会导致疾病的某些症状？我们期待应用探针可以为回答部分问题提供线索。

从您的研究经历出发，您认为脑科学研究中最困难的是什么？

井淼：这是一个高度交叉的学科，可能需要新的仪器和技术，精巧的实验设计和动手能力，强大的数据分析和提取能力，以及从根本上理解大脑运作背后机制的模型和理论，以上只是一部分。最有趣也是最困难的，也许是需要涉猎广泛的理论知识，与时俱进。大脑中有几百亿个神经元，形成万亿级别的突触连接，且每个突触都能在毫秒量级接收和处理信号；单单涉及突触小泡与细胞膜的融合释放这一步，就需要超过50个蛋白形成的复合物通过巧妙的分步反应实现。这种可以同时在宏观和微观进行研究的感觉是奇妙的。

从短期和长期来看，您最希望解决的脑科学问题是什么？

井淼：我们目前在研究大脑损伤后如何通过不同细胞间的信息交流，来实现有效的损伤修复。在短期之内，我希望能够解析大脑如何感受损伤以及起始修复，尝试找到重要的分子靶点，为开发新的治疗方法提供信息。从长期来讲，我希望能够找到一种方法可以定量化记录神经元在特定时刻接收的所有信号输入。大脑本身就像一个未解方程，如果我们能穷举不同输入，观测它的输出，就有可能逆推出大脑的一些编码机理。

您认为大众对脑科学存在哪些误解或者需要了解的地方？

井淼：我觉得和大众最相关的就是疾病和药物。由于很多神经疾病的机理尚不清晰，大众有可能会被一些非科学的声音误导。这是需要科学家和大众共同努力的方面。此外，人们对一些精神疾病的观点也需要改变。目前许多人都有压力、焦虑甚至抑郁等精神问题。传统观点可能认为这些都是矫情，但是在脑科学研究中，这些问题都是有对应的细胞和分子机理的，是客观存在的变化。如果人们能正确认识精神疾病，并且用积极的态度进行干预，就能够极大程度地避免其进一步恶化。

（采访 _ 岳川）

（原载于《信睿周报》第41期）